6 курс / Эндокринология / Эндокринология_для_детей_и_подростков

на каком уровне действуют антигены системы HLA. Тем не менее, основное значение в деструкции β-клеток придается факторам клеточного иммунитета.

Возможно, действие этих молекул проявляется при установлении активной супрессии иммунного ответа против собственных антигенов во время созревания Т-лимфоцитов в тимусе. Вместе с тем, в период активного аутоиммунного процесса у 80-90% пациентов в крови появляются специфические аутоантитела, по уровню и концентрации которых в крови можно косвенно судить о степени выраженности аутоиммунного воспаления в ПЖ. К названным гуморальным маркерам аутоиммунного поражения β-клеток относятся антитела к глутамат-декарбоксилазе (GAD65), к тирозин-фосфатазе

(IA-2 и IA-2бета), антитела к островковым клеткам ПЖ (ICA). Считается, что на ранних стадиях диабета именно антитела к островковым клеткам запускают аутоиммунный деструктивный процесс, обозначая для иммунной системы

«мишени» для уничтожения. По сравнению с ICA другие виды антител появляются значительно позже (первоначальный вялотекущий аутоиммунный процесс заканчивается быстрым и массивным разрушением β-клеток). Считают,

что у пациентов с ICA без признаков диабета в конечном итоге все равно развивается СД 1 типа.

В последние годы иммуногенетиками было установлено, что HLA-генетическая предрасположенность к развитию СД 1 типа связана только с DRB1-генотипом,

включающим 2 положительно ассоциированных гаплотипа (из трех различных вариантов DRB1-генотипа, ассоциированных с развитием СД 1 типа). Было выявлено, что HLA-DRB1*04 является маркером генетической предрасположенность к СД 1 типа. На основе молекулярно-генетического метода HLA-DRB1-генотипирования появилась возможность оценки индивидуальной и семейной генетической предрасположенности к СД 1 типа вне зависимости от этнической принадлежности обследуемого. Также этот метод позволяет более эффективно диагностировать заболевание на ранних его этапах, а также формировать группы высокого и низкого риска в семьях,

50

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

больных СД 1 типа. В последние годы изучается роль полиморфизма генов,

участвующих в контроле иммунного ответа, но не входящих в систему HLA.

Предполагается, что в списке не-HLA-иммуногенетических маркеров имеются гены, которые могут вносить самостоятельный вклад в установление иммуногенетической предрасположенности к СД 1 типа. Исследование вариантов некоторых изученных генов, участвующих в контроле иммунного ответа, показало, что в 14% случаев ген CTLA4 может быть самостоятельным генетическим маркером предрасположенности к СД 1 типа, а в 6 % случаев у обследуемых больных отсутствовали как HLA, так и CTLA4.

Существует и концепция о наличии пусковых механизмов, инициирующих аутоиммунные процессы в ПЖ. Патогенетический агент из окружающей среды инициирует развитие аутоиммунного инсулита (возможно, и в перинатальном периоде), деструкцию и лизис β-клеток ПЖ. Внешние факторы (белок коровьего молока, стрессы, инфекционные и/или химические), которые запускают процесс разрушения β-клеток ПЖ, в основном, не известны, но этот процесс обычно начинается за месяцы и годы до появления клинических симптомов. Вирусные инфекции определенного типа могут приводить к активации аутореактивных Т-клеток и к развитию СД 1 типа. Энтеровирусную инфекцию во многих популяциях связывают с возникновением как островкового аутоиммунитета, так и диабета 1-го типа. Вероятно, что особенности иммунного ответа у предрасположенных людей позволяют панкреатропным вирусам вызывать в поджелудочной железе изменения воспалительного, а затем и аутоиммунного характера. Развившийся лимфоцитарный инсулит приводит к деструкции β-клеток с последующим развитием инсулиновой недостаточности.

Сахарный диабет 1 типа манифестирует при разрушении аутоиммунным процессом 80-90 % β-клеток. Скорость и интенсивность этого процесса может существенно варьировать. Наиболее часто при типичном течении заболевания у детей и молодых людей этот процесс протекает достаточно быстро с

51

последующей бурной манифестацией заболевания, при которой от появления первых клинических симптомов до развития кетоацидоза (вплоть до кетоацидотической комы) может пройти всего несколько недель.

Абсолютная инсулиновая недостаточность при СД 1 типа приводит к прогрессирующему снижению массы тела и появлению кетоацидоза. Развитие последнего обусловлено усилением липолиза в жировой ткани и подавлением липогенеза в печени вследствие дефицита инсулина и повышенного синтеза контринсулярных гормонов (глюкагона, кортизола, катехоламинов, АКТГ,

гормона роста). Повышенное образование свободных жирных кислот при этом сопровождается активацией кетогенеза и накоплением кислых кетоновых тел

(β-оксибутирата, ацетоацетата и ацетона).

В случаях, когда клиническая картина типична для СД 1 типа, а антитела отсутствуют, диабет относят к типу 1B (идиопатический).

Клинические проявления СД 1 типа. Клиника СД 1 типа варьирует от неургентных проявлений до тяжелой дегидратации, диабетического кетоацидоза и коматозного состояния. Диабетический кетоацидоз без лечения приводит к смерти. Характерными классическими симптомами являются:

полиурия, полидипсия, похудение при повышенном или нормальном

аппетите и повышенный уровень глюкозы в крови. При этом характерны рецидивирующие кожные инфекции, стоматит, вульвит, баланит. Период обильного питья – это весьма поздний срок для диагностики – инсулина уже почти нет. Симптоматика нарушенного метаболизма развивается стремительно.

Диабетическая кома развивается в течение нескольких дней у детей раннего возраста и через 1–2–4 недели у школьников.

Для экспресс-диагностики сахарного диабета при наличии у ребенка вышеперечисленных симптомов достаточно однократного определения повышенного уровня сахара крови ≥11,1 ммоль/л.

Клинические особенности дебюта СД у детей раннего возраста:

- небольшой продромальный период;

52

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

-более острое начало с явлениями кетоза;

-трудно диагностировать – жажда и полиурия могут быть просмотрены;

-чаще диагностируется в состоянии комы и прекомы.

Два клинических варианта дебюта СД у детей раннего возраста:

1)внезапное развитие по типу токсико-септического состояния; резкое обезвоживание, рвота и интоксикация кетонами быстро приводят к развитию диабетической комы. Смотри сахар крови!

2)более медленное нарастание тяжести состояния: дистрофия, несмотря на хороший аппетит, жадное сосание; беспокойные дети успокаиваются после питья. Характерны опрелости, вульвиты, баланиты. Липкая моча. Сахар крови в любое время суток - ≥ 11,1 ммоль/л.

Показана неотложная госпитализация в эндокринологическое отделение.

Критерии госпитализации. Обязательное наличие классических симптомов СД - полиурия, полидипсия, потеря массы тела + лабораторные данные: сахар крови > 11 ммоль/л, положительный тест на кетоны в моче.

Ургентные проявления СД. При отсутствии лечения у ребенка прогрессирует снижение массы тела, нарастает слабость, сонливость и дегидратация, в крови нарастает концентрация кетоновых тел, появляется запах ацетона и ацетонурия,

тошнота, отказ от еды, рвота, боли в животе и мышцах, одышка, дыхание Куссмауля (редкое дыхание с глубоким шумным вдохом и усиленным выдохом) и расстройство сознания - дезориентация, сопор, кома.

Больные нуждаются в неотложной госпитализации бригадой СМП и немедленном оказании неотложной помощи на местах с последующим переводом в детское специализированное эндокринологическое отделение.

Диагностика.

Лабораторные показатели:

- Гипергликемия – главный лабораторный признак СД.

53

При наличии классических симптомов СД (полиурия, полидипсия, похудание при нормальном или повышенном аппетите) для экспресс-диагностики СД достаточно однократного определения сахара крови ≥11,1 ммоль/л.

- Глюкозурия в норме отсутствует и появляется при гипергликемии (≥ 9,99

ммоль/л). При нормальном уровне глюкозы в крови глюкозурия может свидетельствовать о наличии почечного диабета, наследственных заболеваниях углеводного обмена, ранней стадии СД типа MODY3.

-Кетонурия при нормальном уровне гликемии может наблюдаться при углеводном голодании, особенно у детей раннего возраста на фоне инфекционного заболевания с гипертермией, при синдроме циклических ацетонемических рвот у детей раннего возраста.

-Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) отражает состояние углеводного обмена в течение последних трех месяцев. Оценка уровня HbA1c используется для подтверждения диагноза СД и оценки степени компенсации углеводного обмена у больных СД (каждые три месяца). Нормальный уровень HbA1с

составляет 4 - 6 %.

-Аутоантитела к антигенам β-клеток – иммунологические маркеры аутоиммунного инсулита (ICA, GADA, IAA, IA2).

-С-пептид – маркер остаточной инсулиносекреции: в норме базальный уровень С-пептида в крови составляет 0,43 – 2,61 нмоль/л (1,1 – 4,4 нг/мл). При СД 1

типа уровень С-пептида снижен или не определяется.

Лечение СД 1 типа у детей.

Цели лечения детей и подростков с СД 1 типа:

•достижение максимально близкого к нормальному состоянию уровня углеводного обмена;

•обеспечение нормальных темпов физического развития;

•улучшение соматического здоровья ребенка;

•достижение нормального психосоциального состояния и адаптации ребенка;

54

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

•развитие самостоятельности и мотивации к самоконтролю;

•профилактика специфических осложнений СД.

Введение инсулина является единственным на сегодняшний день патогенетическим методом его лечения. Лечение манифестировавшего СД всегда следует начинать в стационаре не только для лучшего подбора дозы инсулина, но и для обучения в школе самоконтроля и психологической адаптации ребенка и родителей.

Принципы лечения СД 1 типа у детей и подростков в условиях стационара.

Инсулинотерапия.

Диетотерапия.

Обучение самоконтролю СД.

Физические нагрузки.

Психологическая поддержка.

Инсулинотерапия. Новое направление в лечении СД - создание аналогов человеческого инсулина с помощью генноинженерных технологий с новыми фармакокинетическими характеристиками. Современные генноинженерные инсулины и аналоги человеческого инсулина различаются по длительности действия (табл. 8):

•инсулины ультракороткого действия;

•инсулины короткого действия - «короткий» инсулин;

•инсулины среднего, длительного и сверхдлительного действия.

В России у детей и подростков применяются только препараты

человеческого генно-инженерного инсулина и аналоги инсулина (табл. 8).

•Инсулины короткого действия (простой инсулин) вводятся подкожно за

20 – 30 мин до еды. Инсулин Актрапид может вводиться внутривенно,

что используется при диабетическом кетоацидозе и хирургических операциях.

•Аналоги ультракороткого действия (Хумалог, НовоРапид и Апидра)

вводятся непосредственно перед приемом пищи или сразу после еды.

55

			Таблица 8
Фармакокинетическая характеристика инсулинов
	Начало	Пик	Длительность
Тип инсулина	действия,	действия,	действия,
	час	час	час
Аналоги ультракороткого действия:	0,15-0,35	1 - 3	3 - 5
Инсулин Лизпро (Хумалог, РинЛиз);
Аспарт (НовоРапид);
Глулизин (Апидра).
Сверхбыстродействующий	4-20 мин	30 мин –	1 - 2 часа
Аспарт (Фиасп).		1 час
Короткого действия: Актрапид НМ;	0,5 – 1час	2 - 4	5 - 8
Хумулин Регуляр; Росинсулин Р;
Генсулин Р; Ринсулин Р.
Средней длительности действия:	2 час	6 - 10	12 - 16
Изофан (Хумулин НПХ; Протофан
НМ; Ринсулин НПХ; Росинсулин С)
Длительного действия (Базальные		не
аналоги инсулина):	1 -2 час	выражен	24 -29
Гларгин (Лантус, Туджео, РингЛар)
Детемир (Левемир)
Сверхдлительного действия	30 – 90	отсутст-	не менее
Инсулин Деглюдек (Тресиба)	мин	вует	42

Сверхбыстродействующий инсулин Аспарт (Фиасп) может вводиться п/к

винъекциях и при непрерывной подкожной инфузии инсулина за 0–2 мин и даже через 20 мин после начала приема пищи без ухудшения гликемического профиля, приводя к улучшению качества жизни пациентов.

56

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Беспиковые аналоги инсулина продленного (длительного) действия:

Лантус вводится чаще всего 1 раз в сутки, Левемир вводится в

большинстве случаев 2 раза в сутки.

Новый инсулин сверхдлительного действия Деглюдек (торговое название Тресиба) – аналог человеческого инсулина - имеет сверхдлительный плоский профиль действия (не менее 42 час, до 48 часов) и стабильный

гипогликемический эффект. Вводится подкожно ежедневно, несмотря на длительность действия.

Дозирование инсулина. У каждого ребенка потребность в инсулине определяется индивидуально, как и соотношение инсулинов различной длительности действия. В первые 1-2 года заболевания потребность в инсулине в среднем составляет 0,5-0,6 ЕД/кг массы тела в сутки. Клинические исследования нового сверхбыстродействующего инсулина аспарт – Фиасп (зарегистрирован в России в октябре 2020 г.) показали, что потребность в инсулине Фиасп у впервые заболевших СД 1 типа может быть в 2-3 раза меньше и составлять 0,2 – 0,4

ЕД/кг/массы тела в сутки.

Начинают лечение с подкожного введения инсулина короткого действия.

Первая доза зависит от возраста ребенка и степени гипергликемии и составляет от 0,5 до 1,0 единицы (ЕД) у детей первых лет жизни, у школьников 2-4 ЕД, у

подростков - 4-6 ЕД. Повторное определение гликемии проводится каждые 2 - 3 - 6 часов в зависимости от степени гипергликемии, доза инсулина изменяется в зависимости от динамики уровня гликемии. Инъекции инсулина делаются перед основными приемами пищи, при выраженной гипергликемии инсулин вводится перед 2-м завтраком, полдником, 2-м ужином. При необходимости дополнительно делаются инъекции в 24 и 6 часов, а при выраженной декомпенсации углеводного обмена - и в 3 часа ночи (ночные дозы значительно меньше дневных из-за отсутствия приема пищи). Через 1-2 дня дробное введение короткого инсулина в ночные часы постепенно заменяется введением продленного инсулина перед ужином или на ночь с учетом суммарной дозы

57

короткого инсулина в ночные часы. У детей раннего возраста короткий инсулин быстрее и сильнее снижает сахар крови, чем у более старших детей и подростков, поэтому нередко в терапии детей раннего возраста преобладает продленный инсулин. При этом инсулины ультракороткого действия могут у них вводиться после еды, в зависимости от аппетита ребенка.

После достижения компенсации углеводного обмена доза инсулина, как правило, снижается из-за улучшения функциональной активности β-клеток и повышения чувствительности к инсулину. Так, у 20-50% детей в первые месяцы наблюдается частичная ремиссия, когда после достижения компенсации углеводного обмена потребность в инсулине снижается до минимальной - 0,1 - 0,2 ЕД/кг. Однако, инсулин в период ремиссии отменять нельзя.

Через 3 -5 лет от начала СД потребность в инсулине обычно повышается до 1

ЕД/кг массы тела в сутки. В пубертате она повышается до 1,2 - 1,5 ЕД/кг, а

затем может снизиться до 1 ЕД/кг. В период декомпенсации потребность в инсулине может достигать 2,0 ЕД/кг массы. Однако, у каждого ребенка подбор дозы и соотношение инсулинов индивидуально.

Инсулин сверхдлительного действия Тресиба на старте терапии в случаях манифестации СД вводится детям младшего возраста примерно 0,2 ЕД/кг м.т.,

детям 5-10 лет - 0,3 ЕД/кг м.т., подросткам - 0, 4 ЕД/кг м.т.

Чувствительность к инсулину – это показатель степени снижения гликемии при введении 1 ЕД инсулина короткого действия. У детей с массой менее 25

кг 1 ЕД короткого инсулина снижает сахар крови на 5-10 ммоль/л, а у детей с большей массой - на 3-7 ммоль/л. Однако, это индивидуально и изменчиво даже у одного и того же больного и в большей степени зависит от уровня гликемии в данный час и степени метаболической компенсации, а также суточной дозы инсулина. При поздней диагностике СД и выраженной декомпенсации углеводного обмена наблюдается снижение чувствительности к инсулину. Низкий уровень гликемии резко повышает чувствительность к

58

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

инсулину, что требует срочной коррекции следующей дозы в сторону снижения. Чем меньше амплитуда колебаний гликемии в течение суток - тем выше чувствительность к инсулину. То есть коррекция дозы проводится исходя из уровня гликемии в данный момент. Также используется и ретроспективный подбор - по гликемии в предшествующие сутки. Для подбора наиболее оптимальной инсулинотерапии применяется система постоянного мониторирования глюкозы крови - CGMS (continuous glucose monitoring system).

Пубертатный период характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и потребность в инсулине может возрастать до 1,5 ЕД /кг в сутки. При каждом инфекционном заболевании у детей с СД возрастает потребность в инсулине, что требует более тщательного контроля углеводного обмена с коррекцией дозы. Повышение дозы инсулина может составлять около 15 - 20% от обычной дозы.

Режимы инсулинотерапии.

Инсулинотерапия при манифестации СД 1типа. Коррекция дозы проводится под контролем гликемии. При стабилизации гликемии ребенка переводят на базисно-болюсный, или интенсифицированный режим инсулинотерапии.

Режимы введения инсулина:

базисно-болюсный (интенсифицированный) режим – режим множественных инъекций: перед основными приемами пищи вводятся аналоги ультракороткого/короткого действия и инсулины средней продолжительности действия (1-2 раза в сутки – утром, вечером);

режим постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью помпы позволяет максимально приблизить уровень инсулина в крови к

физиологическому.

Наибольшее распространение получила базис-болюсная схема, которая

имитирует продленным инсулином базальную секрецию, а коротким -

посталиментарную.

59